Dvanáct let po vydání mimořádně úspěšného titulu Diablo II vychází jeho plnohodnotné pokračování. Jeho děj se odehrává 20 let po událostech druhého dílu a hráč v něm dostává k dispozici pětici zcela nových postav, se kterými se může vydat bojovat se stovkami unikátních nepřátel. Dostupnými postavami jsou Barbar, známý již ze druhého dílu, Monk, Witch Doctor, Demon Hunter a Wizard. Systém hraní z druhého dílu, takzvaný hack and slash, zůstal zachován, co se však změnilo je systém skillů, respektive práce s nimi. Tvůrci ze hry odstranili talentové body, kterými jste si v předchozím dílu postupně vylepšovali a zpřístupňovali nové schopnosti a nahradili je jednoduchým systémem, ve kterém se vám jednou za několik úrovní zpřístupní nová, zcela unikátní schopnost a je jen na vás, zdali ji začnete používat, nebo zůstanete u používání své aktuální schopnosti. Vlastnosti jednotlivých schopností následně můžete měnit a vylepšovat pomocí run, které se vám rovněž v průběhu hraní zpřístupňují.

Asi největší změnou oproti druhému dílu je nutnost být během hraní neustále připojen k internetu. Díky tomu nicméně můžete prodávat ve hře nalezené předměty ve virtuální aukci nebo zcela bez problémů najít partu lidí, kteří plní stejný quest jako vy. Postupem času navíc budou do hry přidány PvP arény, ve kterých budou hráči moci změřit své schopnosti. Hráči mohou s postavou dosáhnout maximálně šedesátého levelu.